El hombre protagonista de lo que los investigadores llaman “resiliencia” al Alzheimer fue parte de un estudio de décadas en el que participaron 6.000 personas que viven en Colombia y que tenían una mutación genética que causa la enfermedad a una edad temprana, más específicamente en la mediana edad.
Con asombro, investigadores de dos hospitales Mass General Brigham, el Hospital General de Massachusetts (MGH) y Mass Eye and Ear, informaron el hallazgo de un nuevo caso de un paciente con una predisposición genética para desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano que permaneció cognitivamente intacto hasta sus 67 años.
El trabajo fue publicado este lunes en la revista Nature Medicine y da cuenta del segundo paciente identificado con la capacidad milagrosa de desafiar el devastador gen del Alzheimer, una enfermedad que podría afectar a 78 millones de personas en 2030.
La enfermedad de Alzheimer autosómica dominante (ADAD, por su sigla en inglés) es una forma hereditaria rara de la enfermedad, que es más comúnmente causada por mutaciones específicas en el gen PSEN1 que codifica la proteína transmembrana presenilina 1. Se caracteriza por la aparición temprana de deterioro cognitivo, como déficits de memoria, a una edad temprana, típicamente a los 40-50 años de edad.
El caso previo se trataba de una mujer que portaba la mutación E280A en un gen llamado Presenilin 1 (PSEN1), que se ha demostrado que causa la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano.
“Identificamos a un varón portador de la mutación PSEN1 -E280A que permaneció cognitivamente intacto hasta los 67 años -precisaron los autores del estudio en la publicación-. Completó cinco años de educación formal en su país de origen (Colombia) y trabajó hasta jubilarse a los 60 años. Estaba casado y tenía dos hijos. La primera evaluación cognitiva a los 67 años reveló habilidades limitadas de aprendizaje verbal y dificultades del lenguaje en el contexto de la independencia funcional. El paciente fue diagnosticado con deterioro cognitivo leve, caracterizado por una disminución de la memoria a corto plazo y la fluidez verbal a los 70 años”.
A los 72 años, su lenguaje se había deteriorado aún más, progresando a una demencia leve. Y según registraron los investigadores, “el deterioro cognitivo fue precedido por un episodio de shock séptico relacionado con una infección del tracto urinario”. “A los 73 años, requería asistencia con las actividades básicas e instrumentales de la vida diaria y cumplía con los criterios de demencia moderada -registraron-. Murió a la edad de 74 años de neumonía por aspiración; sus familiares accedieron a una donación de cerebro para estudio neuropatológico”.
Como se dijo, se trata del segundo caso de tal resiliencia procedente de una gran familia de más de 6.000 miembros vivos de Colombia, que no desarrolló problemas cognitivos leves casi dos décadas después de la edad típica de inicio. “La investigación descubre una nueva vía molecular que podría ser una diana terapéutica para aumentar potencialmente la resiliencia en todas las formas de la enfermedad de Alzheimer”, explicó Joseph F. Arboleda-Velásquez, del Harvard Medical School y uno de los autores del trabajo.
Francisco Lopera, MD, director del Grupo de Neurociencias de Antioquia en Medellín, Colombia, es coautor del presente artículo y es el neurólogo que descubrió a esta familia y siguió su evolución durante los últimos 30 años. Este equipo de investigadores había estudiado previamente a una mujer de esta familia que permaneció intacta hasta los 70 años y cuyo caso fue reportado en 2019.
“Casos extraordinarios como este ilustran cómo las personas y las familias extendidas con la enfermedad de Alzheimer pueden ayudar a avanzar en nuestra comprensión de la enfermedad y abrir nuevas vías para el descubrimiento”, dijo el coautor principal Yakeel T. Quiroz, PhD, neuropsicólogo clínico e investigador de neuroimagen del Laboratorio de Neuroimagen de Demencia Familiar en los Departamentos de Psiquiatría y Neurología del Hospital General de Massachusetts.
Al tiempo que destacó: “Los conocimientos que estamos obteniendo de este segundo caso pueden guiarnos sobre en qué parte del cerebro debemos mirar para retrasar y detener la progresión de la enfermedad y nos ayudarán a formar nuevas hipótesis sobre la serie de pasos que en realidad pueden conducir a la demencia de Alzheimer”.
Sobre la extraña mutación
Durante décadas Lopera ha estado tratando y siguiendo a esta familia extensa, muchos de cuyos miembros portan una mutación trágicamente desafortunada en un gen llamado presenilina 1. La mutación es rara y sus efectos son agresivos y predecibles.
A finales de los 20, las personas que portan la mutación tienen el cerebro obstruido con las placas amiloides características de la enfermedad de Alzheimer. A mediados de los 30, aparecen marañas de una proteína diferente asociada con el Alzheimer, conocida como tau. Las personas que portan este gen comienzan a experimentar los primeros indicios de problemas cognitivos alrededor de los 44 años y, a los 49, tienen demencia en toda regla. Por lo general, mueren a los 60 años. En total, los científicos hallaron 1.200 personas portadoras de esta “bomba” genética.
Pero en 2019, los investigadores descubrieron a una sola paciente -Aliria Rosa Piedrahita de Villegas- que parecía haberse defendido del destino: su memoria no comenzó a declinar hasta que cumplió los 70 años. Los científicos descubrieron una mutación genética que la protegía, apodada Christchurch. Y aunque su cerebro estaba obstruido con las placas amiloides características de la enfermedad de Alzheimer, estaba relativamente libre de los enredos de tau que también están asociados con la enfermedad.
Qué sigue: los alcances del hallazgo a futuro
Según creen los investigadores, los dos pacientes están revelando una nueva vía para tratar el Alzheimer. Los dos genes que están mutados interrumpen una cascada molecular de eventos necesarios para que tau se agregue en el cerebro.
Las hipótesis de que un fármaco podría proteger las cortezas entorrinales de otros pacientes requiere más investigación. Pero ya se están realizando estudios en animales, aseguró Arboleda-Velásquez. Los miembros del grupo están inyectando la forma mutante del gen en la misma parte del cerebro en ratones que están predispuestos a una enfermedad similar al Alzheimer para ver si es protectora.
Para el doctor Eric Reiman, miembro del equipo de investigación, director ejecutivo del Banner Alzheimer’s Institute en Phoenix y asesor de varias compañías farmacéuticas, “el futuro puede involucrar una combinación de terapias; la esperanza es prevenir la acumulación de amiloide y tau y retrasar el Alzheimer en aquellos susceptibles por tanto tiempo que ya no sea un problema en sus vidas”.
